罗氏之道：创新药企如何跨越专利悬崖？
本文系基于公开资料撰写，仅作为信息交流之用，不构成任何投资建议。人无千日好，花无百日红。对于一款药物而言，亦是如此。强如“药王”修美乐，在遭遇专利悬崖后，也开始出现大幅度的销售下滑，诚然任何创新药都无法逃避沦为仿制药的归宿：专利悬崖的出现，几乎意味着一款创新药的死亡。对任何一家成熟药企的管理层而言，专利悬崖都是他们最大的敌人，它加剧了药企业绩的周期性，进而造成了公司股价的波动。如何跨周期保持药企的竞争力，形成长期稳定的增长趋势，这已然成为药企高管所关注的重点。大型制药公司最在乎的就是业绩的持续性，如何躺平由核心产品带来的周期性波动，相信每家MNC企业心中都有自己的答案。但在众多案例中，罗氏在血液瘤的“自救”，或许更值得国内企业学习与借鉴。01利妥昔单抗：生而为王罗氏“血液瘤之王”的荣光，从1997年利妥昔单抗（美罗华）开始。作为全球第一款CD20单抗，利妥昔自发售之日起就显得那样卓尔不凡。在利妥昔出现之前，人们对于血液瘤并没有太好的治疗方案，这也使得当时血液瘤预后极差。直至CD20靶点的发现，才让人类终结了血液瘤这个梦魇。CD20是一种在B细胞表面表达的跨膜磷蛋白，尤其在淋巴瘤、白血病等肿瘤细胞表面高表达。在特异性抗体与CD20结合后，利用人体免疫系统完成对癌细胞的杀伤。虽然CD20也会出现在正常的B细胞表面，但由于生成B细胞的祖B细胞依然可以持续生成B细胞，而支撑免疫系统运行的浆细胞也不受影响，因此CD20靶点就成为极佳的抗癌靶点。图：CD20单抗作用机制，来源：民生证券基于这一成熟机制，首款成药的CD20单抗利妥昔就展现出超强的疗效，不仅患者存活期显著延长（5 年生存率：65.7％vs.44.6％），而且癌症复发率也由22.9%下降至6.4%。无论是进展迅速的弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL），还是进展较慢的滤泡淋巴瘤（FL），利妥昔都能显著改善患者的预后。作为一款开创性的产品，利妥昔单抗彻底颠覆了人类血液瘤的治疗格局，其一时间成为各大血液瘤的主要治疗药物。甚至在血液瘤之外的自身免疫疾病领域，利妥昔也表现出了一定的积极意义。然而，就是这样一款颠覆性的产品，实则也存在极为明显的缺憾。受限于技术上的不成熟，利妥昔单抗使用的是嵌合鼠源的单克隆抗体，这注定了使用过程中会出现排斥反应、活性降低等负面情况。利妥昔单抗的不完美是显而易见的，而且背后还有拥有巨大的市场红利，这两大因素注定CD20靶点势必会涌入新的玩家。02一场持续25年的自我革命在血液瘤巨大的红利面前，罗氏真正践行了走别人的路，让别人无路可走。为了填上当初利妥昔单抗留下的坑，罗氏在后续25年的时间中始终在进行着自我革命，而也正是一次又一次的“补丁”，让其在血液瘤上的优势愈发强大。（1）第二代CD20单抗首先对利妥昔展开冲击的是Genmab公司的奥法木单抗，后被诺华拿下商业化权益。它是全球第一个上市的全人源抗CD20单抗，于2009年在美国获批上市，用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）。虽然奥法木取得了一定的突破，但CLL却仅是一个小适应症，约占淋巴癌患者总数的4.5%，而在DLBCL等大适应症上，奥法木却始终无法击败利妥昔。随着“明星药物”伊布替尼在2016年获批CLL适应症一线疗法，奥法木逐渐在市场中的沦为边缘产品。直至2020年8月获批多发性硬化症适应症，奥法木才重新取得突破。图：淋巴瘤分型占比，来源：中信证券尽管罗氏在很早的时候就开始布局第二代CD20单抗奥瑞珠，但前期布局的适应症却是自免方向的类风湿性关节炎。原本奥瑞珠应该在2012年上市，可由于Ⅲ期临床试验出现患者死亡的案例，因此这一适应症折戟沉沙。庆幸的是，罗氏并没有放弃奥瑞珠，而是转战多发性硬化症（MS），并最终于2017年3月在美国获批。截止目前，奥瑞珠是全球销售额最高的MS药物，其2023年上半年营收约35.66亿美元，同时也是罗氏营收规模最高的药物。第二代CD20单抗将鼠源升级为人源，但却并获得实质性突破，尤其是在几个大适应症上，利妥昔单抗依然是绝对王者。反而是转战MS适应症的奥瑞珠取得意外收获，拓宽了CD20单抗在MS适应症领域的应用道路。图：第二代CD20单抗对血液瘤的影响，来源：锦缎研究院（2）第三代CD20单抗三代CD20单抗在第二代全人源基础上，进一步通过糖基化修饰抗体FC片段，意图增强与靶点的结合能力。这一次罗氏再次全面领先第三代CD20单抗研发，奥妥珠单抗于2013年获批上市。罗氏对于奥妥珠有很强的信心，意图通过第三代产品替代利妥昔单抗，全面强化自身在血液瘤领域的竞争力。可让人意想不到的是，升级后的奥妥珠虽然在FL适应症赢下了与利妥昔的头对头试验，但在更为关键的DLBCL适应症的头对头试验中落败。尽管国内药企博锐生物的泽贝妥单抗于今年7月成功上市，并在DLBCL适应症取得了与利妥昔单抗的头对头胜利，有望替代利妥昔成为最佳的DLBCL药物。但可惜的是，如今竞争格局正在变化，随着双抗药物的陆续获批，泽贝妥单抗会有怎样的商业化表现依然需要画上一个问号。除去不久前获批的泽贝妥单抗不谈，第三代CD20单抗只抢下了利妥昔的FL适应症，这直接导致此后10年中，最大的DLBCL适应症依然是利妥昔的天下。图：第三代CD20单抗对血液瘤的影响，来源：锦缎研究院（3）CD20双抗经历两次迭代后，利妥昔依然是最能打的CD20单抗，这不禁让人感叹生命的奇妙。理论上的成功往往与最终的实际情况有着巨大的差异，这也是为何创新药难做的原因。奥妥珠输掉与利妥昔的DLBCL头对头后，罗氏开始放弃单抗研发，转而在更复杂的双抗平台进行研发。先是在2022年6月，罗氏CD3/CD20双抗Lunsumio在欧洲获批上市，成功拿下了FL适应症的后线疗法。而后罗氏的另一款CD3/CD20双抗Columvi于2023年6月在美国获批，成功拿下了DLBCL适应症的后线疗法。但罗氏在CD20靶点的产品升维并没有那么顺利，在Columvi获批的一个月之前，艾伯维的CD3/CD20双抗Epkinly就已提前获批了DLBCL适应症。尽管已经有两款针对DLBCL适应症的双抗产品获批，但利妥昔目前却依然是一线用药。两款产品谁将成为利妥昔的替代者，何时能够成为利妥昔的替代者，这些实则都是一个未知数。可有一点可以确定，那就是CD20靶点的竞争格局正在发生变化，被各家药企长期锚定对象利妥昔单抗或将逐渐退出历史舞台。（4）ADC、BTK与CAR-T疗法在CD20靶点全面布局后，罗氏对于血液瘤领域具备颠覆性潜力的新技术同样充满期待。罗氏很早就布局了针对DLBCL适应症的ADC管线Polivy，并于2019年6月获得FDA的加速批准。尽管Polivy曾遭遇FDA的质疑，但其最终仍于2023年4月在美国获批DLBCL一线疗法。BTK抑制剂算是罗氏布局较晚的一环，尤其是伊布替尼强势崛起后，罗氏的动作却依然较为缓慢。目前，罗氏开发进度最快的BTK抑制剂为RG7845，已经进入到临床3期阶段。由于CAR-T疗法对于血液瘤有着出色的疗效，虽然罗氏尚未有CAR-T产品上市，但却早已开展布局。2022年8月，罗氏与Poseida Therapeutics达成合作，后者专注于开发针对血液瘤产品的“现货型”同种异体 CAR-T 疗法，有望解决CAR-T 疗法高成本的困局。对于ADC、BTK和CAR-T疗法的投入，更像是罗氏对于血液瘤布局的查缺补漏，目的就是进一步稳固公司在血液瘤领域的强势领导地位。03罗氏之道利妥昔的成功或许存在偶然因素，但罗氏在血液瘤的强大则是一种必然。在拥有了利妥昔这个爆款药物后，罗氏并没有好大喜功，而是针对这一产品的不足持续做文章。从第二代CD20单抗，到第三代CD20单抗，再到如今的双抗，未来的ADC、CAR-T，只要是与血液瘤有关的重要技术，罗氏都有所涉猎。对于重点技术的高频布局是罗氏称王血液瘤的关键。如果罗氏没有进行后续的技术迭代，尽管不会影响利妥昔的地位，但却无法阻止这款药物最终遭遇专利悬崖的困境。在一次次迭代过程中。利妥昔的优势地位固然在衰减，可罗氏所面对的风险却在不断降低。由于利妥昔单抗的专利早已过期，其正面临仿制药的冲击，双抗新技术平台的出现，有可能撼动利妥昔单抗的王者地位，彻底改变市场竞争格局，得以让公司以新产品的形式重新获得核心适应症的优势地位。通过技术迭代，罗氏获得了两方面的收益：其一，新的管线可以进一步拓展适应症范围，如奥瑞珠单抗就在MS适应症收获意外之喜；其二，新技术的出现降低了专利悬崖对公司的影响，持续进行的迭代能够保障公司在血液瘤领域的优势竞争地位。罗氏之道，并没有太多花俏的东西，而是深知持续研发的重要性。研发新的爆款药物固然很重要，但如何围绕爆款药物进行持续研发布局，这才是中国创新药最值得学习的地方。· 靶点格局 ·· 产业地图 ·
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